何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是（shì）哺乳动（dòng）物信使RNA上（shàng）最普遍的（de）内（nèi）部（bù）RNA修（xiū）饰，通（tōng）过（guò）m6A特异性结合蛋白调控（kòng）修饰转（zhuǎn）录的（de）目的和功能。在神经（jīng）系统（tǒng）中（zhōng），m6A数量丰富，功能多样。在之前的研究中人们（men）得（dé）知（zhī），m6A标（biāo）记（jì）不（bú）同生理过程中协调降解（jiě）的mRNAs组，但是，在体（tǐ）内m 6A和mRNA翻（fān）译的（de）相（xiàng）关性（xìng）仍然是未知（zhī）的（de）。
本文（wén）中，研究人员（yuán）发（fā）现，通过结合（hé）蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马（mǎ）体神经元刺（cì）激反应的转（zhuǎn）录的蛋白翻译，从而（ér）促进学习（xí）和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆缺（quē）陷以及海马突触传递受损（sǔn）。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表达（dá），可以修复行为（wéi）和突触缺陷，而（ér）海马体上特异性精确敲除（chú）Ythdf 1或（huò）METTL 3（其编码（mǎ）了m6A甲基转移酶复（fù）合物中（zhōng）的催化组分）则重现（xiàn）为海马（mǎ）体缺（quē）乏症。海马体上mRNAs的（de）YTHDF 1结合（hé）位点和m6A 结合（hé）位点确定了关键的神经（jīng）元基（jī）因。新（xīn）生（shēng）蛋（dàn）白标记（jì）和海马体神经元系绳报（bào）告试（shì）验表明，YTHDF 1以神（shén）经元刺（cì）激依（yī）赖的方式促（cù）进蛋白（bái）质合（hé）成。总之，YTHDF 1有助于翻译（yì）m6A-甲基化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激的反应，这一过程有（yǒu）助于（yú）学习（xí）和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对（duì）照(AAV-对照)的AAV结（jié）构示（shì）意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了（le）海马体（tǐ）突触的基础传递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以加速新的蛋白质（zhì）合成，这是突触可塑性和记忆形成的长（zhǎng）期（qī）变（biàn）化所必需的（de）；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠（shǔ），刺激依赖（lài）的蛋白质合成减弱，导（dǎo）致突（tū）触强化效率较（jiào）低，达到记（jì）忆形成阈值的可能性较低。m6A对翻（fān）译的促进作用可能是通过（guò）刺激诱导，如文中对YTHDF 1的作用，这可能代表RNA甲基化依（yī）赖的翻译调节的一个重要方（fāng）面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是（shì）一（yī）种（zhǒng）侵（qīn）袭（xí）性恶性肿瘤，通常与（yǔ）激活受（shòu）体酪氨酸激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多（duō）针对这些突变（biàn）的酪氨酸激（jī）酶（méi）抑制剂（TKIs）已进入临床（chuáng），但迅速获得对（duì）TKIs的（de）抵抗是成（chéng）功（gōng）治疗白血病的主要障碍。最（zuì）常被引用（yòng）的机制是（shì）获得性药物（wù）抗性突变，其损害药物结（jié）合或绕过抑制的（de）RTK信（xìn）号传导（dǎo）。然而（ér），这不（bú）足以揭（jiē）示药物暴露后TKI耐药性的（de）出（chū）现相对迅速（sù）的情况（kuàng）。在“药物假期”之后，抗（kàng）性表型是可逆的。许多具有抗性的患者也仅表达天然激酶（例如（rú），BCR / ABL）或已经（jīng）激活平行（háng）途径，涉及癌基因的过度简（jiǎn）化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的研究结果已经将获得性TKI耐药（yào）性与（yǔ）肿瘤内的（de）细（xì）胞异质（zhì）性（xìng）和表观（guān）基因（yīn）组构型的动态变异联系起来。据推测，异质（zhì）性肿瘤细胞群中不同（tóng）的表观（guān）遗传模式可以在细胞命运决定基（jī）因的表达中（zhōng）产生多样性。通（tōng）过药物选择可以迅速发展（zhǎn）。然而（ér），TKI抗性中关（guān）键（jiàn）表观遗（yí）传事件的描述远未完成。
N6-甲（jiǎ）基（jī）腺苷（m6A）是哺乳动（dòng）物mRNA最（zuì）常见的上皮转录组（zǔ）修饰.14,15,16它由（yóu）甲基（jī）转（zhuǎn）移酶复合物（如METTL3-METTL14）安（ān）装，可被去甲基化酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽（suī）然（rán）任何（hé）特（tè）定m6A残基的（de）确（què）切作用（yòng）尚不清楚（chǔ），但21个丰富的证（zhèng）据支持（chí）m6A甲基化（huà），一般来说，严格（gé）调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋（dàn）白质翻译，从而影响基因表达。一（yī）致地，沉默m6A甲基转移酶（méi）（例如，IME4，METTL3的酵母直向（xiàng）同源物）或（huò）FTO的敲低改变（biàn）m6A丰（fēng）度，重（chóng）新建模基因（yīn）表达谱（pǔ）和（hé）/或转录物的可变剪接模式。
尽管最近（jìn）关于（yú）角色的工作m6A在（zài）各种生物学过程（chéng）中（zhōng）的（de）作用，m6A甲（jiǎ）基化是否以及如何（hé）调节TKI选（xuǎn）择下的细胞命运决定仍然（rán）未知。我们假设（shè），暴露于TKI后，m6A甲基化的可逆性质使得携（xié）带m6A位点的一组（zǔ）增殖/抗凋亡癌基因上调，从而帮助（zhù）细胞亚群逃（táo）避TKI介导的杀（shā）伤。为了测试这一点，我们模拟并表征了不同（tóng）白血病模型中（zhōng）的TKI抗性，并直接在白血病细胞的转录组中定（dìng）位m6A。我们的研究（jiū）结果表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作为（wéi）表征白血病细胞异（yì）质性的新标记，以及白血病细胞产生TKI抗性表型的广泛防（fáng）御机制（zhì）。我们的（de）发现（xiàn）确定了针对FTO-m6A轴预防/根除（chú）获得（dé）性TKI耐（nài）药性（xìng）的（de）可行性。
研究人员的研究结果显示在酪氨酸激酶抑制（zhì）剂（TKI）治疗期间开发抗性表（biǎo）型取决于白血病细（xì）胞中FTO过表达导致的m6A减少。这种（zhǒng）失调的FTO-m6A轴预先存（cún）在于幼稚细胞群中，这些细胞群具有遗传同质性，并（bìng）且响（xiǎng）应TKI处理是可诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲（jiǎ）基化和FTO上调的细（xì）胞在小（xiǎo）鼠（shǔ）中表现（xiàn）出更高（gāo）的TKI耐受性和更高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基化的遗（yí）传或药理学恢复（fù）使得对TKI敏感的抗性细胞。
从（cóng）机制（zhì）上讲，FTO依赖性m6A去甲基化（huà）增强了携带m6A的增殖/存活转录物（wù）的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质（zhì）合成（chéng）增（zēng）加。我们的研究（jiū）结果确定了m6A甲（jiǎ）基化在（zài）调（diào）节细（xì）胞命运决定中的新功能，并证明动态m6A甲基（jī）化组是可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱动因子，为癌症中（zhōng）的耐药性（xìng）提供了机制（zhì）典型范例。
3Cell:m6A可（kě）以控制哺乳动物的皮（pí）质神经元的（de）发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普（pǔ）遍的mRNA内部修饰（shì）。 m6A是否调节哺乳动（dòng）物的大（dà）脑发育是未知（zhī）的。在这里，我们显示胚胎小鼠脑（nǎo）中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了（le）神经（jīng）胶质细胞（bāo）的细胞周（zhōu）期，并（bìng）将皮质神经发生（shēng）延（yán）伸（shēn）到出（chū）生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了（le）类似的现（xiàn）象。胚胎小鼠皮（pí）层的m6A测序显示，m6A主（zhǔ）要富（fù）集在转录（lù）因（yīn）子，神经发生，细胞周（zhōu）期和（hé）神经元分化的mRNA中，m6A标记促进（jìn）其衰（shuāi）老（lǎo）。进（jìn）一步的分析发现（xiàn）皮质神经干细（xì）胞中以前未（wèi）被认可的转录模式中，m6A信号也调节前脑组织中的人皮质神经（jīng）发生（shēng）。小鼠与人类（lèi）皮质（zhì）神经发（fā）生之间的m6A-mRNA全（quán）基因组的（de）比较，揭示了人特异性m6A标记的转（zhuǎn）录本与（yǔ）脑障碍风险基因相（xiàng）关。
亮点
m 6 A缺失，导致（zhì）皮质（zhì）神经原始细胞（bāo）的细胞周期延长；
经过比较小鼠及（jí）人类的m 6 A图（tú）谱，呈现出（chū）保守及独特性；
m 6 A促进（jìn）标记的神经发生相关（guān）的转录本（běn）被延迟降解；
转录本的提前印（yìn）记对于神经元的发（fā）生是必需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在细胞核（hé）和细胞（bāo）质中介（jiè）导（dǎo）的差异（yì）m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出（chū）脂肪（fáng）量和肥胖相（xiàng）关蛋白（FTO）通过全基因（yīn）组（zǔ）关联研究（GWAS）与（yǔ）人类肥胖相关（guān）联（lián）。已（yǐ）显示FTO的遗传变异与食（shí）物摄入增加有关，而（ér）FTO中的功（gōng）能丧失突变（biàn）导致严重的生长迟（chí）缓和CNS缺陷。
由于（yú）这些有趣的表型，已经广泛致力于鉴定底物和（hé）理解（jiě）FTO的生（shēng）物学功（gōng）能。FTO被鉴定为第一（yī）种RNA去（qù）甲（jiǎ）基化酶，其在（zài）体外和细胞中催化mRNA中（zhōng）N6-甲基腺苷（m6A）甲基（jī）化的逆转（zhuǎn）。 m6A是哺乳动（dòng）物mRNA中最丰（fēng）富的内（nèi）部修饰（shì）。已知m6Am的m6A部分是（shì）FTO的体外底（dǐ）物，最近的（de）研究表明m6Am通过阻（zǔ）止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的（de）mRNA降（jiàng）解来稳定（dìng）mRNA。然（rán）而，FTO去除m6Am的功能相关性尚未得到（dào）充（chōng）分探（tàn）索。
在该项研（yán）究组中，何川研究组（zǔ）证实FTO可以从（cóng）纯化的多腺苷酸化RNA中（zhōng）有效地去（qù）甲基化m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和细胞（bāo）质中的FTO定位（wèi）在细（xì）胞类型之间（jiān）变化（huà），并且（qiě）FTO在（zài）细胞核（hé）和细胞质（zhì）中具有不（bú）同的底物库。何川研究组（zǔ）进一步鉴定了FTO的其他（tā）RNA底物，包（bāo）括（kuò）tRNA中的（de）N1-甲基（jī）腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部和帽m6Am。该研（yán）究提（tí）供了迄今为止FTO介（jiè）导的RNA去甲基化的最全面的景观。它揭示了由FTO介导（dǎo）的核与（yǔ）细胞质去甲（jiǎ）基化所赋予（yǔ）的先（xiān）前未被认可的空间调节（jiē），其对靶RNA发挥不同的（de）作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是（shì）子宫内（nèi）膜癌的致（zhì）癌（ái）机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍（biàn）的信使RNA修饰形式（shì）。这种修改是可逆的，其生物学效应主要（yào）是通过（guò）“写（xiě）入”、“橡皮（pí）”和“读取”蛋白来介导的（de）。所谓的“写入”复合物（wù），核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶（méi），还包括（kuò）其（qí）他（tā）调控因子亚单（dān）元，作用是催化m6mRNA甲基化（huà）。至少有两种橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基化的（de）转（zhuǎn）录被（bèi）读取器（qì）蛋白（bái）质锁（suǒ）识（shí）别，该（gāi）蛋白（bái）可以（yǐ）调节mRNA前（qián）处理、翻（fān）译和退化（huà）。在哺乳动（dòng）物中（zhōng），m6A依赖的mRNA调（diào）节是必不可少的（de）。m6A甲基化的缺陷（xiàn）影（yǐng）响（xiǎng）很多的生物过程（chéng）。特别的是，m6A mRNA甲基化通过影响（xiǎng）细胞分化过程中mRNA的转换而调节干细胞的（de）自我更新和分化，并在胚（pēi）胎发育过程中对转录（lù）组的转换（huàn）起重要作用。与这些作用一（yī）致，m6A mRNA甲（jiǎ）基化（huà）是（shì）一种影响多种癌（ái）症（zhèng）发生和发展的途（tú）径。
m6mRNA甲基化对干（gàn）细胞和癌细胞生长和增殖（zhí）有着重要影（yǐng）响。不过，m6A甲基化如（rú）何影（yǐng）响细胞生长（zhǎng），哪（nǎ）些基础（chǔ）途径和机制介导这些变化仍未（wèi）完全阐（chǎn）明（míng）。本文研究子宫内膜癌中的这个问题（tí），其中测序研究发现了m6A甲基（jī）转移（yí）酶（méi）亚基METTL 14的频繁突变。研究人员（yuán）发现（xiàn）与对（duì）应（yīng）的正常子宫（gōng）内膜相比（bǐ），约（yuē）有70%的子宫（gōng）内膜肿瘤细胞中m6A甲基（jī）化有减（jiǎn）少的（de）趋势。这些减（jiǎn）少（shǎo）的（de）m6A甲基化可能是由METTL 14的突变或（huò）降低METTL 3甲基转（zhuǎn）移酶的表达。通过METTL 14突变或（huò）METTL 3下（xià）调，降低（dī）m6A mRNA在子宫内膜癌细（xì）胞中的水平，可促进体（tǐ）外（wài）和（hé）活体细胞增殖（zhí）和致瘤（liú）性。子宫内膜癌患者（zhě）肿瘤和细（xì）胞系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化可以（yǐ）通过改变影响AKT信号通路（lù）的关键酶的表达（dá）来促进细胞（bāo）增殖。抑制AKT活化可以逆（nì）转（zhuǎn）m6A甲基化减少引起的增殖增加。这些（xiē）结果共同表明（míng）了m6A mRNA甲基化（huà）为子宫内膜（mó）癌的致癌机制，m6A甲（jiǎ）基化可（kě）以作为AKT信号调节（jiē）因（yīn）子（zǐ）。
正常子（zǐ）宫（gōng）内膜（左）和（hé）子宫内膜癌（右）
这些发现可能适用于子（zǐ）宫内膜癌以外（wài）由AKT信号增强所导致的其（qí）他癌症（zhèng）。其（qí）他类型可以通过（guò）AKT激活的肿（zhǒng）瘤可以利（lì）用异（yì）常（cháng）的RNA甲基化来获得生存和生长优势（shì）。事实（shí）上，也有其他研究（jiū）观察（chá）到干细胞（bāo）和癌细胞（bāo）的增（zēng）殖随着m6A甲基化的减少（shǎo）而增加。当这（zhè）篇（piān）论（lùn）文被审查时（shí），据报道，m6A甲基化会（huì）影响AML中AKT的活性（xìng），以及肾细胞癌30T细胞分（fèn）化。虽然本文的结（jié）果表（biǎo）明m6A甲（jiǎ）基化促进（jìn）子宫内膜肿瘤发生，其他癌（ái）症也与（yǔ）METTL 3高（gāo）表达和m6A甲基（jī）化增加有关（guān），也可能涉及不同的机制。然而（ér），我们的结（jié）果（guǒ）表明，通过（guò）m6A甲基化调节AKT的（de）活性，可能是一种影（yǐng）响一系列其他（tā）生（shēng）物（wù）过程的一般生长控制（zhì）机制，这（zhè）将是未（wèi）来探（tàn）索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调（diào）节核RNA m6A甲（jiǎ）基化和小鼠胚胎（tāi）干细胞自我更新（xīn）
基因表达调控（kòng）是生命（mìng）活动的核心事件之一。RNA化（huà）学修（xiū）饰是（shì）基因表达调（diào）控的重要手（shǒu）段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细（xì）菌、单（dān）细（xì）胞生物和（hé）酵母等多个物种（zhǒng）中（zhōng），是（shì）真核生物（wù）mRNA上（shàng）发生最为广泛的内部化学修饰（shì）。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互（hù）作
RNA m6A修饰（shì）参与调节mRNA稳（wěn）定性（xìng）、剪接加工、转运以（yǐ）及翻译等一系列mRNA加工代（dài）谢过程，对（duì）mRNA的命（mìng）运（yùn）决定发（fā）挥（huī）重（chóng）要作用。越（yuè）来越多的科学证据显示mRNA m6A修饰在细（xì）胞分化（huà）、生物（wù）个体（tǐ）发育及癌症疾病发生等一系列生命（mìng）过程中具有重要作用，成为近（jìn）年来（lái）表（biǎo）观转录组学的研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物（wù）细胞中约25%的mRNA有m6A修（xiū）饰，围绕该修（xiū）饰的甲基转移酶复合物、去甲基转移酶（méi）和识别蛋白的研究（jiū）较多，但是参与该修饰（shì）的调控（kòng）蛋白以及该修（xiū）饰的位点特异性调控（kòng）机制依然不完全清楚。在该论文中，研究（jiū）者报道了Zc3h13是一（yī）个调控RNA m6A修饰的新（xīn）成员。研究发现，在小（xiǎo）鼠胚胎干细（xì）胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平（píng）显著降低，且这些下降的（de）m6A主要发生在mRNA的3’端非编码区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核（hé）定位
此前，有报道显示Zc3h13存（cún）在于一（yī）个进化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在（zài）探讨（tǎo）Zc3h13对m6A调（diào）控的分（fèn）子机（jī）制（zhì）研究中发现Zc3h13对m6A的调节（jiē）是通（tōng）过控制复合物成员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的细胞（bāo）定位而（ér）发（fā）生作用的（de）。抑制Zc3h13表达导致（zhì）复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由（yóu）细胞核向细胞质（zhì）的转（zhuǎn）移，同时伴随（suí）甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制（zhì）m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意思的是，在（zài）细胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的（de）核内定位并不受（shòu）影响（xiǎng），这提示了Zc3h13在该复合物的细胞定位中（zhōng）具有独特的作用；同时，也为揭示m6A 修饰的特异（yì）调控机制（zhì）提供了（le）线索。此外，研究者还（hái）发现敲低Zc3h13会损（sǔn）害小鼠胚胎干细胞的（de）自我更新潜能并促进细胞的分化，为m6A途径（jìng）调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了进（jìn）一（yī）步的证据（jù）和（hé）线索。
文章模型
复旦（dàn）大学刁建波副研究（jiū）员、施扬教授、石雨江教授和芝加（jiā）哥大学何川教授为论文（wén）的（de）共同通讯作者。复旦大（dà）学生物医学研究（jiū）院博士研究生温（wēn）菁、吕（lǚ）瑞途和博（bó）士后马红（hóng）辉为论文的共（gòng）同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细（xì）胞DNA中的特征（zhēng）是人类癌症（zhèng）的诊断生物（wù）标志（zhì）物
DNA修饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知（zhī）影响哺乳动物基（jī）因表达的表（biǎo）观（guān）遗（yí）传学标记。鉴（jiàn）于它（tā）们在人类基因组（zǔ）中的广泛分布特（tè）性（xìng），与基（jī）因表（biǎo）达密（mì）切相关和高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以（yǐ）作为（wéi）癌症诊断的理想（xiǎng）生物标（biāo）志物。利用高度（dù）敏感和选择性的（de）化（huà）学标记技术（shù），何川等人在这里收集了最（zuì）近（jìn）诊断（duàn）患有结直肠癌，胃癌，胰（yí）腺（xiàn）癌，肝癌（ái）或甲状腺癌的患（huàn）者和来自90个（gè）健康个体的正常（cháng）组织样品，进行对循环无细胞（bāo）DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程（chéng）
发现（xiàn）5hmC主要分布在转（zhuǎn）录（lù）活性区域，与开放（fàng）的（de）染（rǎn）色质和（hé）活性组蛋白修饰相（xiàng）一致。在cfDNA中鉴定出可靠的癌症相关的5hmC标签（qiān），这是特（tè）定癌症类型的特征。基（jī）于5hmC的循环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌和胃（wèi）癌具有（yǒu）高度预测性，优于常规生物标志物（wù），与来自组织活检的5hmC生物标志物相当。因（yīn）此，这种新的策略可以（yǐ）导致从血液样本的（de）分析（xī）中发（fā）展有效的，微创的癌症诊（zhěn）断和预后方法。
癌（ái）细胞释放DNA到血液
胞嘧（mì）啶甲基化（形成5-甲基胞嘧啶，5mC）是影响基因表达（dá）的公（gōng）认的表观遗（yí）传学修饰【1,2】。 DNA的（de）5mC重构在哺乳动物发育和（hé）细胞（bāo）分化以及癌症发生，进展和（hé）治（zhì）疗（liáo）反应过程中（zhōng）广（guǎng）泛使用【3,4】。哺乳动（dòng）物（wù）基因组中的活（huó）性去甲基（jī）化是由将5mC修饰氧化为（wéi）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为5-甲酰基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家（jiā）族的（de）双加氧酶完成【7,8,9】。 “中（zhōng）间”5hmC不仅标志着活跃的（de）去甲基化，而（ér）且还（hái）是一个相（xiàng）对稳定的DNA标记，具有不同的（de）表（biǎo）观（guān）遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种（zhǒng）哺乳动物细胞和组织中最近的全基因组测序图谱支持其作为基因表达（dá）的标记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的变化与基因表（biǎo）达水平的变（biàn）化（huà）相关（guān）【22,23】。
高（gāo）通（tōng）量测序
来自循环血液中（zhōng）不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对（duì）临床具有革命性的（de）潜在（zài）应用（yòng）【24】。基于液（yè）体（tǐ）活检的生物标（biāo）志（zhì）物和（hé）检测工具与现有的诊断和预后方法（fǎ）相比具有显著的（de）优势，包括微创。因此，他们（men）具有成本效（xiào）益的（de）潜力（lì），可以促（cù）进（jìn）更高（gāo）的患者依从性（xìng）和临（lín）床便利性，从（cóng）而（ér）实现动态监测【25】。
人类（lèi）癌症的cfDNA中，检测5hmC的（de）生物标志物（wù）
肿瘤相关的cfDNA体细（xì）胞突（tū）变（biàn）已（yǐ）经（jīng）显（xiǎn）示与肿瘤组织共享，尽管低的突变频（pín）率和缺乏来（lái）源组（zǔ）织的信息阻（zǔ）碍了检测（cè）的敏感性（xìng）。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可（kě）以作（zuò）为平行或更有价值的生（shēng）物标志物，用于人类疾病的非侵入性（xìng）诊断（duàn）和预（yù）后，因（yīn）为它们概括了相关（guān）细胞状态中的（de）基因表达变化。如果可以灵敏地检测这（zhè）些胞（bāo）嘧啶（dìng）修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断和（hé）预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通（tōng）量测序是（shì）检测全基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的理想平台。全基因组亚（yà）硫酸氢盐（yán）测（cè）序或替代方法（fǎ）已应用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌症特异性甲基化位点在跟踪来自循环血的来源组织中，表现出（chū）有希望的潜力。然而，5mC主要（yào）作（zuò）为人类基（jī）因（yīn）组中高背景水平的（de）抑制性标（biāo）记，并（bìng）且其用亚（yà）硫酸氢（qīng）盐（yán）处理的测序（xù）一直受到广泛的DNA降解。利用羟甲基的存在，选择性化学标（biāo）记可（kě）应（yīng）用（yòng）于（yú）使（shǐ）用（yòng）低水平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在（zài）这里，何川等研究（jiū）组建立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示（shì）显示cfDNA的5hmC差异富集（jí），是（shì）实体（tǐ）瘤的优秀标记。
胰腺癌5hmC分布状况（kuàng）
癌症cfDNA的动态在很（hěn）大程度（dù）上还不（bú）清楚（chǔ）。在（zài）简化（huà）的模型（xíng）情况（kuàng）下，肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织（zhī）的（de）gDNA被释放到（dào）血浆中并且（qiě）经历降解（jiě），达到与来自正常健康组织的（de）背（bèi）景cfDNA类似的平衡。基因（yīn）座特（tè）异性5hmC修饰（shì）似乎是（shì）5hmC水（shuǐ）平的主（zhǔ）要决定（dìng）因（yīn）素，具有组织特（tè）异性，然（rán）后癌症状态（tài）增加（jiā）额外的变化层（céng）。这些组织，以及在较小的程度上肿瘤组织释放的（de）DNA中的癌（ái）症（zhèng）特异性信号，略（luè）微改（gǎi）变背景（jǐng）血（xuè）浆cfDNA的（de）5hmC修饰（shì）谱（pǔ）。从（cóng）肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移（yí）越大，给区分肿瘤来（lái）源的生物学和（hé）临（lín）床变化提供（gòng）了更大的（de）能力。因（yīn）此，整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生（shēng）物标志物的疾（jí）病特异性的未来评估，将（jiāng）是（shì）至关重要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外（wài），实体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在由白细胞，间充质细胞和细胞外基质构成的微环境中。肿（zhǒng）瘤进展（zhǎn）启（qǐ）动了以缺氧和血管形成为特征的局部环（huán）境的（de）变化梯度（dù）。在生长的（de）肿瘤（liú）及其周围的细胞内，可能存（cún）在广泛的变异（yì）性，使（shǐ）得某些类型（xíng）的（de）细胞倾向（xiàng）于凋亡并将DNA释（shì）放到循环中。
血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关5hmC变化的起源
何川等研究组预计在血浆cfDNA中观（guān）察到的5hmC的癌症（zhèng）相关变化是（shì）由（yóu）肿瘤（liú）组（zǔ）织（zhī）内或（huò）周围（wéi）的不同（tóng）组细胞贡（gòng）献的。肿瘤相关组织的单（dān）细胞或细胞（bāo）类型特异（yì）性（xìng）5hmC分析和使用适当的细（xì）胞类型标（biāo）记物，将揭（jiē）示这（zhè）些修饰的细（xì）胞特异性的程度和分布，并进一步阐明有助于（yú）在（zài）血浆cfDNA中观察到癌（ái）症相关的5hmC变化。这是这个学科（kē）所要达（dá）到的（de）意图，同时也是（shì）未来的发展方向。
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